“长生不老”成现实？科学与“它”来解释

文章导读

数百年来，人类克服衰老的期望一直受到全球医学与科研界研究人员的广泛关注。联合国的相关数据表明，全球 65 岁以上人口的比例正在逐渐增加。此外，在过去 40 年中，世界人口的中位数年龄也增加了 8 岁。当前，研究人员正从分子生物学、生理学等多个角度进行大量科学研究，以更好地阐释人体衰老的过程与原因。顺理成章的，科学家对人体寿命的延长提出了一个关键性问题：如何才能延长寿命，同时确保在最佳的身心状态下保持生活质量？

众所周知，随着时间的推移，人体会经发生多变化 (包括肌肉质量减少、体脂增加、组织水分流失、骨密度下降等)，所有这些都会导致人体的生理结构发生不同的退化过程。在细胞和分子水平上，衰老也被认为是人体内部和外部损伤的累积，从而最终导致细胞、组织和器官功能衰退。显然，关于人体衰老方面的研究最重要的是理解导致器官衰退和改变的各种分子途径。基于此，2021 年 5 月 28 日，来自匈牙利佩奇大学医学院生物化学和医学化学系的 Ildiko Bock-Marquette 教授及其研究团队以综述论文的形式在 Cells 期刊发表了文章，文章概述了利用胸腺肽 β4 等发育必需的分泌肽提醒成体器官处于胚胎状态的这一抗衰老再生疗法新方向。

研究背景与过程

β 胸腺肽

β 胸腺肽是高度保守的酸性 5 kDa 肽家族，最初被认为是胸腺激素。目前，已知有 16 种 β 胸腺肽，其中只有 3 种存在于人体中：胸腺肽 β4 (TB4)、胸腺肽 β10 (TB10) 和胸腺肽 β15 (TB15)(图 1)。尽管它们具有高度保守和同源的结构 (43—44 个氨基酸残基)，但它们是由变异基因产物表达的，因此它们是生化和功能上不同的分子。其中，胸腺肽 β4 (TB4，由 43 个氨基酸残基构成的酸性小分子多肽) 是主要胸腺肽，占β胸腺肽总含量的近 70—80%。在结构上，TB4 包含一个被两个 α 螺旋包围的中央肌动蛋白结合结构域以及一个氨基 (N) 和羧基 (C) 末端可变区 (图 1)。整个血液系统中 TB4 含量的 1% 以下。除血液外，TB4 同样可能存在于伤口液或其他体液中 (例如唾液或眼泪)。

图 1. 人体 β 胸腺肽的氨基酸序列和结构域结构。肌动蛋白结合域 (红色)；N 端可变域 (蓝色) 和 C 端可变域 (黑色) 通过两个 α 螺旋 (灰色) 互连 (TB4：胸腺肽 β4，TB10：胸腺肽 β10，TB15：胸腺肽 β15)。

胚胎发育过程中胸腺肽 β4 的表达

根据文献资料，β 胸腺肽广泛表达于各种组织中 (如大脑、肾脏、心脏、皮肤、眼睛和身体的细胞类型)。除了在小鼠心脏中的表达外 (图 2)，整体mRNA 分析结果也表明 TB4 在大脑、咽弓、眼睛、肢芽和肌节中同样表达，这进一步表明该分子在这些器官的发育过程中具有潜在作用。令人兴奋的是，最近对人类胚胎中 TB4 的分析中，也进一步证实了发育中的人类心脏中存在胸腺肽 β4。在人类胚胎中，胸腺肽 β4 蛋白主要定位于心脏的内皮细胞，包括中型冠状血管。除此之外，研究结果也表明胸腺肽 β4 对血管生长具有显著性影响。

图 2. 胸腺肽 β4 在胚胎发育期间和成年小鼠的心内膜、冠状动脉内皮和心外膜细胞中表达。(a-d)， E9.5 小鼠胚胎心内膜细胞 (a，白色箭头) 和 E11.5 中胸腺肽 β4 阳性表达 (浅绿色)(a、c) 和 DAPI 染色 (蓝色)(b、d )胚胎心内膜 (c，白色箭头) 和心外膜细胞 (c，红色箭头)。(e-h)，成年小鼠心脏的免疫染色显示心外膜 (e，红色箭头)、血管内皮 (e，白色箭头) 和心内膜 (g，白色箭头) 中胸腺肽 β4 表达呈阳性。ot：流出道；rv：右心室；lv：左心室；mc：心肌；ec：心外膜；e：血管内皮；enc：心内膜。

激活胚胎发育程序可能是胸腺肽 β4 心脏再生潜力的关键

从形态学上讲，心脏外膜是胚胎中活跃的多细胞层，包含各种祖细胞，为心脏的血管甚至心肌细胞群提供来源。令人惊讶的是，静脉给成年小鼠注射胸腺肽 β4 确实改变了其心外膜的形态，而且这些变化与胚胎的特征非常相似。这也就是说，胸腺肽 β4 给药不仅导致梗塞部位的心外膜单层增厚，而且导致心脏的偏远健康区域的心外膜单层增厚。除了形态学之外，胚胎程序的重新激活同样反映在毛细血管和成熟心血管数量的增加以及胚胎状态典型基因表达谱的改变方面。除此之外，TB4 也能够明显增加了冠状动脉、房室瓣和心外膜中胶囊蛋白阳性祖细胞的数量，这进一步表明 TB4 不仅能够在体内激活胶囊蛋白阳性心脏外膜祖细胞，而且该作用与缺氧无关。因此，作者认为 TB4 能够重新激活胚胎过程，且只需通过全身给药即可逆转成人心脏中的生物钟。

研究总结

作者认为利用胚胎发育期间关键的小分子可能是一种增强再生和逆转衰老相关过程的有力工具。此外，作者也重点介绍了胸腺肽 β4，通过观察这种小分泌肽的广泛能力，作者相信其具有逆转年龄的潜在奇迹，并认为它不仅能够在心脏方面发挥奇迹，而且也可能在大脑和肾脏方面发挥这种奇迹。当前，全世界许多科学家仍在研究胸腺肽 β4 启动增强心脏功能的其他机制。毫无疑问，胸腺肽 β4 激活成人心脏外膜的能力以及在不冒损伤风险的情况下模仿其胚胎功能的能力，表明人类有望通过该分子在其他器官中实现同样的逆转效果。

原文出自 Cells 期刊

Maar, K.; Hetenyi, R.; Maar, S.; Faskerti, G.; Hanna, D.; Lippai, B.; Takatsy, A.; Bock-Marquette, I. Utilizing Developmentally Essential Secreted Peptides Such as Thymosin Beta-4 to Remind the Adult Organs of Their Embryonic State—New Directions in Anti-Aging Regenerative Therapies. Cells 2021, 10, 1343. DOI: 10.3390/cells10061343

主编：Cord Brakebusch, The University of Copenhagen, Denmark

Alexander E. Kalyuzhny, Neuroscience, USA

期刊涵盖细胞生物学、分子生物学和生物物理学等方面的研究。目前已被 SCIE (Web of Science)、PubMed、MEDLINE、PMC 等数据库收录。

2022 Impact Factor: 6.0

2022 CiteScore: 9.0

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